Bilim insanları epeydir Alzheimer hastalarının bağırsak mikrobiyomunun sağlıklı kişilerinkinden farklı olduğunu biliyor. Fakat bu farklılıkların hastalığın bir sonucu mu olduğu, hastalığa katkıda mı bulunduğu yoksa yalnızca ona eşlik mi ettiği hala net değil.
Ayrıca meselenin bağırsak bakterilerinin kendisinden ziyade, ürettikleri ve kanda dolaşan moleküllerle ilgili olması da mümkün.
Wired’ın haberine göre bir grup araştırmacı bu moleküllerden birini tespit etmiş olabileceğini düşünüyor. Nature Communications dergisinde yayınlanan çalışmada, bazı bağırsak bakterilerinin ürettiği imidazol propiyonat (ImP) adlı bileşik, bağırsak mikrobiyomuyla Alzheimer hastalığı arasındaki olası bağlantılardan biri olarak öne çıkıyor.
Bağırsaktan beyne uzanan yol
Araştırmacılara göre mekanizma bağırsakta başlıyor. Bazı bakteriler histidin adı verilen amino asidi metabolize ederek ImP üretiyor. Bu molekülün bir bölümü kana karışabiliyor. Asıl sorunsa beynin sınırında ortaya çıkıyor.
Yeni çalışmadaki deneyler, ImP’nin beyni koruyan ve kandan beyne geçen maddeleri kontrol eden kan-beyin bariyerini zayıflatabileceğini gösteriyor. Bariyerin geçirgenliğinin artmasıyla metabolitin beyne ulaşması kolaylaşabiliyor. Araştırmacılar ImP’nin burada nöronlarla doğrudan etkileşime girebildiğini tespit etti.
Bu aşamada Alzheimer hastalığının iki temel biyolojik özelliği devreye giriyor: amiloid beta ve tau proteinleri.
Alzheimer’dan etkilenen beyinde amiloid beta birikerek nöronların arasında plaklar oluşturuyor. Tau proteiniyse normal işlevini değiştiren anormal süreçlerden geçerek hücrelerin içinde zararlı yapıların oluşmasına yol açıyor. Her iki süreç de nöron hasarıyla ilişkili ve Alzheimer’ın temel biyolojik göstergeleri arasında yer alıyor.
Deneylere göre ImP bu iki süreci ağırlaştırabiliyor.
Araştırmacılar, ImP’nin amiloid beta plaklarının birikimini artırabildiğini ve fosforilasyon denilen süreç üzerinden tau proteinindeki anormal değişiklikleri hızlandırabildiğini buldu.
Çalışmada ortaya konan model bir zincirleme reaksiyona dayanıyor: Bazı bağırsak bakterileri ImP üretiyor, metabolit kan dolaşımına karışıyor, kan-beyin bariyerini aşarak beyne ulaşabiliyor ve burada amiloid beta ile tau proteinleriyle ilişkili değişiklikleri tetikleyebiliyor.
Yine de biyolojik açıdan tutarlı bir mekanizmanın ortaya konması bu zincirin insan vücudunda kesinlikle aynı biçimde gerçekleştiği anlamına gelmiyor.
Araştırmacılar bu nedenle önce insanlarda söz konusu ilişkinin izlerini aradı, sonra mekanizmanın farklı aşamalarını fare ve hücre deneyleriyle test etti.
İnsanlarda ve farelerde ne bulundu?
Bilim insanları, ortalama yaşı 61,2 ve bilişsel olarak sağlıklı bin 196 yetişkinin kanındaki ImP seviyesini inceledi.
Kanında daha yüksek ImP bulunan kişilerin bilişsel testlerde daha düşük performans gösterdiği görüldü.
Bu kişilerde Alzheimer için biyobelirteç olarak kullanılan tau proteininin değiştirilmiş bir formu pTau-217 ile nöronlar hasar gördüğünde daha fazla salgılanan NfL proteininin seviyeleri de daha yüksekti.
Her iki biyobelirteç de kandan ölçülebiliyor ve henüz belirgin semptomlar ortaya çıkmadan önce beyinde başlayan değişikliklere dair ipuçları verebiliyor.
Araştırmacılar katılımcıların zaman içinde yapılan bilişsel testlerine ve biyobelirteç ölçümlerine de baktı. En yüksek ve en düşük ImP seviyelerine sahip gruplar karşılaştırıldığında, ImP düzeyi yüksek olanların zaman içinde daha hızlı bilişsel gerileme gösterdiği görüldü.
Deneylerin ikinci aşamasında Alzheimer hastalığının belirli özelliklerini geliştirecek şekilde genetik olarak değiştirilmiş iki farklı fare grubuna aylar boyunca ImP verildi.
Sonuçlar benzerdi. Metabolit, hastalıkla ilişkili bulguları ağırlaştırdı. Bazı farelerde amiloid beta plaklarının sayısı artarken bazılarında tau proteinindeki anormallikler ve beynin korunmasıyla işleyişinde rol alan astrosit adı verilen hücrelerin tepkileri kötüleşti.
‘Alzheimer bakterisi’ diye bir şey yok
Çalışma, belirli bir bakterinin doğrudan Alzheimer’a yol açtığı anlamına gelmiyor.
ImP üretebilen bakterilerin çoğu sağlıklı insanların bağırsaklarında da bulunuyor.
Çalışmanın ortak yazarlarından Wisconsin Üniversitesi bakteriyoloji profesörü Federico Rey, “ImP üreten bakteriler insanların büyük bölümünde mevcut fakat çoğu kişide yüksek miktarda değiller” diyor.
Rey’e göre bir mikrobun vücudu etkileyebilmesi için bağırsakta yoğun bulunması da gerekmiyor.
Bazı bakteriler ImP üretmek için gerekli biyolojik mekanizmaya sahip olsa bile bu bakterilerin bağırsakta bulunması kişide mutlaka yüksek miktarda ImP birikeceği anlamına gelmiyor.
Kana ulaşan ImP miktarının birçok faktörün birleşimine bağlı olduğu düşünülüyor. Araştırmacılar yaş, cinsiyet ve genetikle ilişkili farklılıklar tespit ederken önceki çalışmalar da ImP üretimini beslenme biçimi ve bağırsak mikrobiyomunun yapısıyla ilişkilendirmişti.
Aynı nedenle ImP üretebilen bakterilere sahip olmak da kişinin Alzheimer hastalığı geliştireceği anlamına gelmiyor.
Yaş, genetik yapı, metabolik durum ve damar sağlığı gibi birçok başka faktör de Alzheimer riskini etkiliyor.
Riski azaltacak bir ilaç mümkün mü?
İlk bakışta çözüm, ImP üreten mikroorganizmaları ortadan kaldırmak gibi görünebilir. Gelgelelim araştırmacılar bunun sanıldığı kadar basit olmadığını söylüyor.
Çünkü bu bakteriler ImP üretirken histidin adı verilen temel bir amino asidi metabolize ediyor. Histidin vücudun ihtiyaç duyduğu ve özellikle protein bakımından zengin birçok gıdada bulunan doğal bir bileşen.
Araştırmacılara göre daha gerçekçi yaklaşım, bakterilerin kendisini yok etmek yerine ImP molekülünü ya da ImP üretiminde kullanılan bakteriyel mekanizmayı hedeflemek olabilir.
Bunu yüksek kolesterol tedavisine benzetiyorlar.
Nasıl statinler kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak amacıyla kandaki ‘kötü’ kolesterol seviyesini düşürüyorsa, gelecekte ImP’nin kandaki düzeyini azaltan bir inhibitör geliştirmek de mümkün olabilir.
Şimdilik çalışma doğrudan bir tedavi önermiyor. Bulgular daha çok bağırsak mikrobiyomu ile Alzheimer arasındaki ilişkinin sanılandan daha somut biyolojik mekanizmalar üstünden ilerleyebileceğini gösteriyor.
